Einfluss des oxidativen Stresses und der Alterung auf die neuronale Calcium-Homöostase
Dr. Parvana Hajieva, Institut für Pathobiochemie
Verschiedene Indizien zeigen an, dass ein altersassoziierter Verlust des zellulären Oxidationsgleichgewichts eine kausale Rolle bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen spielen könnte. In etlichen Modellen solcher Erkrankungen wurde eine Erhöhung des intrazellulären Calciums beobachtet. Calcium reguliert wichtige neuronale Funktionen, wobei die intrazelluläre Calciumkonzentration durch diverse Calcium-Kanäle und -Transporter kontrolliert wird. Die molekularen Ursachen der altersabhängigen Störung der Calcium-Homöostase sind weitgehend unbekannt; möglicherweise entstehen sie durch eine fehlerhafte Redox-Regulation der genannten Calcium-Kanäle.
Eine kritische Frage im Hinblick auf die Ursachen der altersabhängigen Erhöhung des intrazellulären Calciums ist, ob in diesem Fall Influx- oder Efflux-Mechanismen betroffen sind. Wir haben gezeigt, daß kultivierte Neurone aus dem gealterten Gehirn im Vergleich zu jungen Neuronen eine signifikante Erhöhung des basalen Calciumspiegels aufweisen. Diese Erhöhung des basalen Calciums ist von einer erhöhten Vulnerabilität der alten Neuronen begleitet. In dem geförderten Projekt werden wir die Mechanismen dieser Erhöhung untersuchen. Dafür werden die Zellen mit einen spezifischen Calcium-Sensorprotein transformiert, welches Einblicke in die intrazelluläre Calciumdynamik in Echtzeit ermöglicht. Durch Zugabe selektiver Agonisten und Antagonisten verschiedener Calcium-Kanäle und -Transporter sollen die in alten Zellen funktionell betroffenen Proteine identifiziert werden. Der Oxidationsstatus der identifizierten Proteine soll anschließend auf molekularer Ebene überprüft werden; durch einen pharmakologischen Ansatz mit gruppenspezifischen Oxidantien und Antioxidantien soll untersucht werden, ob die beobachtete Veränderung des Redox-Status in der Tat einen Einfluß auf die Calcium-Homöostase besitzt.
Die Ergebnisse des geförderten Projektes könnten grundlegende Erkenntnisse über die Ursachen altersassoziierter neurodegenerativer Syndrome liefern.